4.3 设备

4.3.1 预处理设备应根据原水水质配备，出水水质应符合后续处理设备的进水要求。
4.3.2 蒸馏水机应符合现行行业标准《多效蒸馏水机》JB／T 20030及《热压式蒸馏水机》JB 20029的有关规定。
4.3.3 多效蒸馏水机应设置原水泵。
4.3.4 纯化水储罐和注射用水储罐的设计和选型，应符合下列要求：
    1 纯化水储罐应采用无毒、耐腐蚀材料制造。注射用水储罐应采用优质低碳不锈钢制造。
    2 纯化水储罐和注射用水储罐的罐盖、人孔和罐底阀门等零部件应设计为卫生连接的方式，并应便于拆卸和清洗。可拆卸零部件与罐体之间的密封材料应无毒、无析出物、耐高温、无脱落物。
    3 罐体结构件不得有裂纹、开焊和变形，内壁表面应光滑平整、无死角。
    4 纯化水储罐和注射用水储罐的最低处应设置排放口，排水管路不应出现使水滞留的部位。储罐应设置液位计量装置，液位计量装置不得有对水质产生污染的风险。除采用臭氧连续灭菌的储罐外，再循环系统储罐顶部应设置喷淋装置，喷淋装置的设置应避免形成能滋生微生物的死角。
    5 储罐的通气口应安装不脱落纤维的0．22μm疏水性通气过滤器，并应能满足输水泵以最大流量注入水或在高温消毒的循环水中体积收缩的情况下有效地卸放负压的要求。
    6 当纯化水储罐和注射用水储罐采用灭菌时，储罐应按压力容器设计，并应达到卫生设计标准。对需热贮存的注射用水储罐罐体应保温，保温层表面应平整、光洁。
4.3.5 储罐的大小应能满足各种用水条件下的储水量要求。纯化水储罐和注射用水储罐的容量应符合下列要求：
    1 贮水量的大小应符合下列要求：
        1)应满足系统循环时蒸馏水机连续运行的要求；
        2)满足用水点的平行以及顺序的各种加工要求；
        3)在用水高峰时期，储罐内的水位不应低于输送泵净正吸水压头所要求的水位，并确保有足够的水流流过所有的供水点和回水管道。
    2 应满足在制水设备出现故障或因设备消毒或再生循环而停产的情况下提供短期储备用水的要求。在确定储罐的容量时，应能够保证提供生产一个批次产品或者一个工作周期或其他合理需求的一段时间的用水。
4.3.6 纯化水和注射用水输送泵应采用不锈钢卫生泵、卫生卡箍作连接件。泵所有的润湿零部件应采用优质低碳不锈钢材质加工，泵外壳底部应能完全排除积水，泵出水口宜设置为45°。当采用双端面机械密封时，纯化水输送泵应采用纯化水润滑，注射用水输送泵应采用注射用水润滑。
4.3.7 注射用水输送泵提供的扬程和流量应确保水在输送系统中保持湍流。
4.3.8 过滤器的设置应符合下列要求：
    1 过滤器的大小和材质应根据水的流量和水质确定，应对过滤系统内水压力进行监控。
    2 在纯化水储罐出水口、分配输送管路不宜使用过滤器，在注射用水储罐出水口、分配输送管路不应使用过滤器。
4.3.9 换热器应按卫生要求设计，应采用优质低碳不锈钢制造。换热器不应出现使水滞留和不易清洁的部位。

条文说明

4.3 设备

4.3.1 预处理是为了去除原水中的不溶性杂质、可溶性杂质、有机物、微生物，使其主要水质参数达到后续处理设备的进水要求。
    (1)当原水浊度满足不了后续处理设备的进水标准时，预处理应设机械过滤器。否则，会对后续处理设备造成以下危害：
    悬浮物会附着在离子交换剂颗粒表面，降低交换容量，堵塞树脂层孔隙，增加压力损失。
    悬浮物黏附在电渗析膜表面成为离子迁移的障碍，增加膜电阻。
    悬浮物会堵塞反渗透膜孔，减小膜的有效工作面积，导致产水量和脱盐率下降。
    (2)为了确保后续处理设备运行良好，后续处理设备的进水对钙、镁离子浓度都规定了严格的要求。因此，当原水硬度较高时，应增加软化器。这对防止后续处理设备的膜表面结垢，延长后续处理设备的工作寿命和提高处理效果意义极大。
    (3)当原水中有机物含量超过后续处理设备的进水标准时，会对后续处理设备造成以下危害，影响设备的运行使用寿命和出水水质。为除去这部分有机物，预处理应设活性炭过滤器，使水达到符合后续处理设备要求的质量水平。
    有机物会污染阴离子交换树脂，使交换容量下降，再生剂的用量增加，缩短树脂的寿命。
    有机物会在电渗析设备的水流通道和空隙中产生堵塞，造成水流阻力不均匀，使浓水室和淡水室中的水压不平衡，严重时会使膜破裂。带极性的有机物被膜吸附后，会改变膜的极性，降低膜的选择透过性，增加膜电阻。
    有机物会堵塞反渗透膜膜孔，减小膜的有效工作面积，导致产水量和脱盐率下降。有些有机物会污染膜体恶化水质。
    (4)若原水中的游离氯超过后续处理设备(离子交换柱、电渗析器、电去离子系统、反渗透装置等)进水标准时，会对这些设备造成以下危害，影响设备的运行使用寿命和出水水质，可采用活性炭过滤或加入亚硫酸钠处理，将过量余氯去除，使水达到符合后续设备要求的质量水平。
    游离氯的存在会使阳离子交换树脂活性基氧化分解，长链断裂，引起树脂的不可逆膨胀，破坏离子交换树脂的结构，使其强度变差，容易破碎。
    游离氯会使电渗析器、电法去离子系统和反渗透装置的膜氧化，影响膜的物理结构，造成膜不可修复性损坏。
    (5)当原水中铁、锰含量较高，超过后续处理设备的进水标准时，会对后续处理设备造成以下危害，影响设备的运行使用寿命和出水水质。为降低铁、锰含量，预处理应增设曝气、锰砂过滤器，使水达到符合后续处理设备要求的质量水平。
    铁、锰离子比钙、镁、钠离子更易被树脂吸附，且不容易被低浓度再生剂取代，积累在树脂颗粒内部，使交换容量下降，恶化出水水质。铁、锰离子易形成氢氧化物胶体，堵塞树脂微孔和孔隙，增大压降。
    铁、锰离子会导致电渗析阳离子交换膜的离子选择性透过性严重受损而中毒。
    原水中铁、锰含量较高会在反渗透膜上形成氢氧化物胶体，堵塞膜孔。
    (6)软化器或离子交换树脂使用一定时间后，可能会发生树脂破碎的情况。精密过滤器主要作用是截留来自树脂软化或离子交换装置中可能随水流溢出的树脂颗粒，而这些颗粒会在高压水流的作用下对反渗透或电渗析设备的膜造成机械性损伤。因此，精密过滤器可保护反渗透或电渗析设备的膜不受机械性损伤，有效地保证反渗透或电渗析设备膜的使用寿命和产水水质。当通过混床的水直接进入纯化水罐时，在纯化水罐前也应设0.45μm滤器，以防止树脂碎片进入纯化水罐。
    当软化器或离子交换系统需要使用酸、碱再生时，不仅消耗清洗水，而且产生废酸、废碱，成为水体和土壤环境的重要污染源。因此，软化器或离子交换系统应减少废酸、废碱的排放量，并应采取处理和处置措施，以达到环境保护的要求。
    (7)反渗透技术的关键在于起除盐作用的反渗透膜的性能。所以，为了反渗透装置安全运行，应根据进水水质、产水量和产水水质要求选择性能合适的膜元件，做到既能保证产水量和产水水质，又能减少投资、降低能耗。
    (8)将反渗透(RO)作为电去离子(EDI)的前处理工序，用反渗透(RO)除去95％以上盐分，用电去离子(EDI)进行深度脱盐，实现水的高纯度化。原因是：①反渗透(RO)装置适合于含盐量高的水源，电去离子(EDI)装置则正好相反，适合于含盐量低的水源。假如将电去离子(EDI)置于反渗透(RO)前面，则由于进水含盐量太高，电去离子(EDI)的工作电流相对不足且停留时间(相当于离子迁移时间)很短，许多离子还来不及从淡水室迁移出去，就很快离开了该室，因此脱盐很不彻底。另外，进水中的结垢物质大大超过电去离子(EDI)装置的承受极限，这将导致浓水严重结垢，电去离子(EDI)装置无法工作。②反渗透(RO)除盐容量很大，能保持较高脱盐率，但在电去离子(EDI)模块中，树脂充填量很少，交换容量非常有限，故一般适合于低含盐量水源。③反渗透(RO)对二价以上的离子，如Ca²⁺、Mg²⁺等具有很高的去除率，因而可以降低电去离子(EDI)的进水硬度，有效地防止膜堆浓水室及极水室结垢，有利于电去离子(EDI)模块长期稳定地运行。另外，传统除盐系统中阳、阴床出水的电导率虽然很低，但可能含有除离子之外的其他杂质，通常不建议把电去离子(EDI)放在阳、阴床的后面使用。在一般情况下，反渗透(RO)能除去大部分有机分子，总有机碳可降低至0.5mg／L以下，符合大多数电去离子(EDI)膜堆对给水中总有机碳的限定要求。
4.3.3 《中国药典》规定：注射用水的制备必须以纯化水为水源。由于多效蒸馏水机通常要求进水压力大于或等于0.5MPa，所以，应设置原水高压泵以满足进水压力要求。
4.3.4 本条规定了纯化水储罐和注射用水储罐及其附件(罐盖、人孔、通气口、罐底阀门)的设计要求。
    1 本款为强制性条款，必须严格执行。依据GMP，为了保证在生产和热消毒中所需的无反应、耐腐蚀、耐高温等性能，纯化水储罐和注射用水储罐广泛使用不锈钢制造。不过，被认为符合卫生消毒要求的材料包括低碳不锈钢、聚丙烯、聚偏氟乙烯和聚四氟乙烯等。联合国世界卫生组织(WHO)《药品生产质量管理规范》规定：制药用水(纯化水、高纯水和注射用水)系统如果使用不锈钢材料，级别至少是316L。由于注射用水的材料要求比纯化水高，如将304不锈钢材料用于注射用水热储存罐的制造，使用一段时间后罐体内部颜色是褐色的，并有可能脱落锈蚀的杂质，而且这种杂质不易清洗，只有连续用水冲刷内表面的结垢后才会消失，但是药品质量存在可能受到影响的风险。因此，本规范规定注射用水储罐应采用优质低碳不锈钢，如316L。
    2 GMP要求：纯化水和注射用水的贮存应当能够防止微生物的滋生。因此，储罐的罐盖、人孔和罐底阀门等必须确保密封、不泄露、不脱落，应符合卫生学设计要求。
    3 罐体结构件有裂纹、开焊和变形的部位最容易发生腐蚀，很容易滞留、滋生微生物。为控制生物膜的生成，利于设备清洗、灭菌，纯化水储罐和注射用水储罐内壁表面应抛光，抛光有助于降低内表面的粗糙度，使内表面光滑平整、无死角。WHO《药品生产质量管理规范》规定：抛光后的内表面的粗糙度的算术平均值(Ra)不得超过0．8μm。ASME BPE-2009规定：Ra小于或等于0.6μm。
    4 纯化水储罐和注射用水储罐应当考虑到必要时将罐内的水全部排空的要求，因此要求排水管口设置在储罐的最低处。罐底排水管的管径应按照输送泵进水要求计算，排水管路少设弯头，减少泵吸入管路损失。为了避免储罐出现水滞留导致微生物滋生的状况，排水管口及排水管路的设置应确保可排尽管内的水，管路中不产生积水。
    适合纯化水储罐和注射用水储罐的液位计量装置都是电信号液位控制装置，如电容式液位计、隔膜压力式、称重式、雷达液位计和液位开关等。传感器的选型应考虑是否符合卫生要求和对储罐内极端温度压力的耐受情况。为确保系统安全运行，罐内还可加设高低液位报警开关或与输送泵联锁的流量开关。
    再循环系统储罐(采用臭氧连续灭菌的储罐除外)顶部应设置喷淋装置，喷淋装置的设置应避免形成能滋生微生物的死角。喷淋装置的选型及安装位置的确定与罐顶设计应结合考虑，以确保储罐顶及罐顶件所有的内表面随时处于湿润更新状态，并维持腔体内的温度，用以控制水系统中的微生物。喷淋装置应确保喷淋装置内的水能够全部排空、自清洗不产生二次污染。喷淋装置需定期拆下检查，故喷淋装置的设计要考虑易于拆装。
    5 纯化水和注射用水分配过程中，为避免因储罐内部水位变化而造成的水体污染，在储罐的顶部需安装孔径为0.22μm的疏水性通气过滤器[如聚四氟乙烯(PTFE)或聚偏氟乙烯(PVDF)]。
    过滤器通量要考虑最大的泵流量或蒸汽消毒后迅速冷凝时的最大气流速度(无正压保护系统时)。
    要考虑系统灭菌对过滤器的影响。当采用臭氧灭菌时，过滤器要抗臭氧；当采用纯蒸汽灭菌时，过滤器要耐高温。
    为了避免通气过滤器的疏水性滤芯表面形成水膜或被二次蒸汽凝结水堵塞，注射用水储罐通气过滤器的不锈钢外壳宜采用电或蒸汽加热，使过滤器高于罐内水温10℃左右。
    通气过滤器需进行离线或在线完整性测试，故通气过滤器靠近储罐的一侧应装有切断阀，并应设置在方便安装、拆换的位置。
    6 当纯化水储罐和注射用水储罐采用大于0.1MPa饱和蒸汽或121℃过热水灭菌时，储罐应按压力容器设计，储罐上应设置泄压阀或防爆膜以防止超压，并达到卫生设计标准。防爆膜应配有破裂指示，以便及时发现破裂，避免系统的完整性受到损害。
4.3.5 影响储罐容量的因素包括用户的要求范围、使用量、持续时间、时间分配和变化(若不止1家用户)、预处理和最后处理水供应之间的平衡，以及系统是否再循环或不再循环。仔细考虑这些因素，将影响制水成本和供水质量。储罐的大小首先应能满足各种用水条件下的贮水量。
    1 首先，根据“在有利于微生物生长的条件下，水保存的时间越短越好”的原则，确定储罐的最小贮水量。其次，贮水量的大小应能保证系统循环时、蒸馏水机的连续运行；能满足用水点的平行以及顺序的各种使用要求；在纯化水和注射用水的用水高峰时期，储罐内水位不低于泵所需的吸入高度，并确保有足够的水流流过所有的供水点和回水管道。
    2 依据WHO《药品生产质量管理规范》作出此规定。
    储罐也应储备足够的水量，以保证制水设备进行维修和在出现紧急情况时，仍能维持一定时间的正常生产(这取决于工艺生产及企业对停水所能接受的程度)；除了满足使用要求的高峰流量外，不会在较长时间内贮存大量的水，储罐的大小应考虑能够保证提供生产一个批次产品或者一个工作周期或者其他合理需求的一段时间的用水。
    注射用水储罐的大小宜为最大小时产水量的2倍～4倍，最大不宜超过6h产水量。
    此外，储罐大小应考虑始终处于70℃以上循环回流的注射用水有一定的停留时间，储罐的换水次数应为1罐／h～5罐／h。
4.3.6 为防止外界微生物对纯化水和注射用水的污染，水泵应采用卫生设计。例如，泵上所有与纯化水和注射用水接触的零部件应采用优质低碳不锈钢材质加工，表面均需经过表面处理，以获得一个均匀表面，表面粗糙度Ra＝0.8μm通常已可满足便于清洁的要求。就卫生和清洁而言，泵应设计成易拆卸的结构形式，采用易清洁的开式叶轮。当采用双端面机械密封时，纯化水输送泵应采用纯化水润滑，注射用水输送泵应采用注射用水润滑。硬质碳化硅单机械密封用于纯化水输送泵也能接受。
    为了排除离心泵供水时可能引起微粒污染的气蚀，应充分考虑泵的性能曲线和吸水压头要求。泵应处于供水系统的低点，泵外壳底部应能使系统完全排除积水，泵出水口宜设置为45°角，使泵内上部空间无容积式气隙，避免纯蒸汽灭菌后残余蒸汽聚集在泵体的上部，从而影响泵的运转。尤其是注射用水输送泵应更加重视抗微生物污染的适宜性。
4.3.7 本条为强制性条文，必须严格执行。GMP要求，纯化水和注射用水的分配应当能够防止微生物的滋生。注射用水输送泵提供的扬程和流量应确保水在输送系统中保持湍流的目的就是减少微生物的生长或微生物附着在输送系统表面的机会。研究表明，与水的湍流相结合的剪切力可以抑制滋生物的聚集和细菌在表面的附着。USP(第35版)也明确要求，泵应设计成能传递充分湍流条件以便实现全面的热分布以及全面的化学消毒剂分布。
    输送泵的选型除了应满足系统运行过程中可能提供的高峰用水量＋回水流量、系统管道阻力较大情况下的系统压力和相对于外部大气正压状态外，还应考虑防止微生物污染和在系统具有一定汽蚀条件下可以正常运转的要求。注射用水输送泵宜采用变频泵，通过改变泵的转速，确保水在输送系统中保持湍流。
    本规范建议不采用备用泵设计，以避免微生物污染的风险。如果系统配置了备用泵，应定时让泵交替运行，并以支路连续循环的方式将少部分水以不小于1.0m／s的速度始终通过备用泵。
4.3.8 过滤器的作用是去除供水中的杂质和微粒，保证下游设备免受污染，正常运行。为了保证供水水质和系统正常运行，避免由于流速不当引起的过滤介质损伤、沟流，避免堵塞、应选用大小合适的过滤器。同时，为防止过滤器堵塞、滋生微生物，应对过滤系统内水压力进行监控。
    在纯化水和注射用水用水点采样分析的数据证明，没有除菌过滤器时细菌少，使用除菌过滤器时反而细菌含量很难控制。可见，由于除菌过滤器膜孔尺寸在理论上比细菌小，细菌会在滤膜上聚集，给下游用水点带来污染风险。另外，由于膜介质上滋生物的积累还可能会提高微生物生长的机会。因此，系统中的微生物控制不应依赖对储罐或输送管路流出物进行过滤来达到，应严格控制除菌过滤器用于纯化水和注射用水储罐出水口和分配系统。
4.3.9 换热器的设计应考虑易清洁性和排尽性，内表面达到表面粗糙度Ra＝1.0μm的标准，换热器接口为卫生型接头。换热器的换热面积可根据极端热量需求进行设计。