4.5 纯化水、注射用水系统的清洗、消毒和灭菌

4.5.1 预处理设备应根据运行和维护的要求设置清洗、消毒或灭菌措施。
4.5.2 纯化水储罐和输送系统应设置清洗、消毒设施。
4.5.3 注射用水储罐和输送系统应设置在位清洗、在位灭菌设施。
4.5.4 消毒灭菌措施应符合下列规定：
    1 选用紫外线消毒时，紫外线有效剂量不应低于40mJ／cm²，紫外线消毒设备应符合现行国家标准《城市给排水紫外线消毒设备》GB／T 19837的规定。紫外灯应有计时器和照度计。
    2 采用臭氧消毒时，宜采用紫外线照射除去臭氧。
    3 根据季节变化，消毒方法可组合使用。

条文说明

4.5 纯化水、注射用水系统的清洗、消毒和灭菌

4.5.1 预处理设备的运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。
    (1)在多介质过滤器运行一段时间后，由于表层截留了大量悬浮杂质，甚至造成滤料结成泥球，流经的水的压力损失将增大，并且部分截留物质可能透过滤层，污染出水水质。因此，多介质过滤器需定期反冲洗，以除去截留物，必要时可以对多介质过滤器进行化学或加热消毒。
    (2)活性炭能去除余氯，同时可将有机物拦截在过滤器上流侧，所以活性炭过滤器经过一段时间的使用后，会使活性炭使用后的水中微生物的指标超过处理前的进水指标。因此，活性炭过滤器应能定期反冲和消毒，以降低活性炭过滤器上流侧的生物负荷。活性炭过滤器为有机物集中地，为防止细菌及细菌内毒素的污染，除要求能自动反冲外，还可用蒸汽或热水消毒。
    (3)即使预处理方法适当，反渗透进水水质符合要求，运行控制正常，经长时间运行后，反渗透膜仍不可避免地逐渐被浓水中的无机物、微生物、金属氢氧化物、胶体和不溶性有机物等所污染。当膜表面污染物聚集到一定程度后，压差逐渐提高，产水量和脱盐率下降。因此反渗透水处理装置应能定期进行化学清洗和消毒，以保持正常运行和防止微生物滋生。在系统设计中只要所采用的反渗透膜具有承受80℃以上巴氏消毒的性能，那么可将它作为首选的方法。
    (4)为防止过滤器堵塞、滋生微生物，过滤器需定期进行反冲、消毒或灭菌。
4.5.2 本条为强制性条文，必须严格执行。医药工艺用水系统中微生物指标会随着时间的推移而增长，因此，纯化水储罐和输送系统应设置合适的微生物抑制设施并进行周期性清洗、消毒，以保证水质满足生产工艺和《中国药典》的要求。GMP也规定应按照操作规程对纯化水管道进行清洗消毒。
4.5.3 在正常、连续生产情况下或当水质劣化、微生物指标超过纠偏限度时，注射用水储罐和输送系统应根据验证要求及监控结果实施定期或不定期清洗、消毒或灭菌，以保证注射用水系统内微生物的数量始终处于受控制的状态。因此，注射用水储罐和输送系统应设置能使微生物处于不断地被清除、杀死乃至全部被杀死状态的清洗、消毒或灭菌设施。
    注射用水管道通常都采用焊接、循环配水的模式，这种模式不仅能使系统内的微生物处于不利于其滋生繁殖的环境条件，最大程度地限制生物膜的形成，而且很容易与巴氏消毒、纯蒸汽灭菌设施组合，对系统实施定期或不定期的清洗、消毒或灭菌。因此，本规范规定注射用水储罐和输送系统应设置在位清洗、在位灭菌设施。相反，如果注射用水系统进行离线清洗和灭菌，就要拆卸管道、管件和阀门等，管道、管件和阀门就需要采用不锈钢快装卡箍进行连接。但快装卡箍的垫片间的缝隙有可能成为微生物嵌入、滞留和滋生的场所，可能危及注射用水的质量。对于注射用水热贮存输送系统而言，未见采用臭氧消毒或灭菌的系统。
    注射用水输送管道采用蒸汽灭菌时，宜安装适合的疏水器，以利于排放冷凝水和空气。蒸汽导入口位置应合理，确保系统中所有点均能得到彻底灭菌。对于装在注射用水系统用于自动排凝结水的疏水器要求为：热静力型，316或316L不锈钢制造，具有卫生接口和自排功能。此外，巴氏消毒时存在以下问题：
    80℃水的蒸汽压接近0.05MPa(绝压)；可能造成泵抽气端空穴(气蚀)；蒸汽可能堵塞呼吸器；聚冷产生局部真空，导致泄爆膜脱落等。
4.5.4 紫外灯的消毒效果受以下因素影响：紫外灯的功率，使用时间，灯管外壳，水流的速度，照射时间，安装位置，水的色度、浊度、铁含量等，石英管的质量和壁厚，细菌类型以及细菌是否被其他污染物覆盖。
    纯化水贮存和分配系统采用臭氧灭菌时，呼吸过滤器的材质、系统中使用的垫片和在线监控装置、阀门应能耐受臭氧的作用。